اكتشاف عقاقير تكبت نمو سرطان الكلية

[★ NiGhT AnGeL ★]

خففت الآلام المبرحة وحسنت الأعراض السريرية ومنحت المرضى أملاً في احتمال القضاء عليه
اكتشاف عقاقير تكبت نمو سرطان الكلية


[align=center]
عقاقير لا تزال في طور الدراسة[/align]

[align=right]د.كمال.أ.حنش
يعتبر سرطان الكلية في المرتبة السابعة بين جميع الأورام الخبيثة في الولايات المتحدة عند الذكور وفي المرتبة 12عند النساء مع نسبة حدوثه سنوياً بمعدل حوالي 36000ومعدل تسببه للوفاة بنسبة حوالي 13000حالة وقد كرسنا له في الماضي عدة مقالات نشرت في قسم (العيادة) في جريدة (الرياض) الغراء ناقشنا عبرها أبرز مميزاته السريرية وسبل تشخيصه ومعالجته الجراحية كما أننا أوردنا نبأ ساراً حول استجابته بعد انتقاله إلى أعضاء أخرى لعقارين جديدين هما (الصورافينين) و(السونيتنيب) الذين أظهرا ولأول مرة فعالية ولو متواضعة في معالجة بعض حالات هذا السرطان المنتشر ومن البديهي أن المعتقد الخاطئ عند معظم الأشخاص في الوقت الحاضر أن الطب لا يزال عاجزاً عن تفهم أسباب حدوث السرطان عامة ومعالجته رغم التقدم الهام الذي حصل في السنوات القليلة الماضية حول الامراضية الفيزيولوجية لمعظم الأورام الخبيثة التي أتاحت لنا تطبيق معالجات مبتكرة قد تقضي على العديد منها حتى بعد انتقالها في المستقبل القريب إن شاء الله.
وكما قد تم اكتشافه بناء على اختبارات عالمية حديثة فإن السرطان هو في معظم حالاته مرض جيني تسببه آفات في جينات عديدة مقصورة على أنواعه المتعددة مع تأثير عامل بيئوي ثانوي يساهم في حدوثه فسرطان الكلية مثلاً في فئاته الخمس يترابط مع تلك التغيرات الجينية الخاصة بكل فئة منه والتي لا تلعب دوراً أساسياً في تسببه فحسب بل تساعد أيضاً على تشخيصه ومعالجته وربما أيضاً الوقاية منه فسرطان الكلية الأكثر شيوعاً بنسبة حوالي 75% من تلك الأورام وهو السرطان ذات الخلايا الصافية Clear cell Carcinoma يعود في حوالي 60% من حالاته غير الوراثية إلى آفات في جين VHL الكابت الذي يلعب دوراً أساسياً بإفرازه بروتيناً خاصاً يثبط نمو خلايا الكلية السرطانية بواسطة تأثيره على جينات أخرى يحثها نقص التأكسج والتي تساهم في قدرة السرطان على إنتاج شرايين جديدة خاصة به تغذيه وتساعده على التنقل بواسطتها وأبرزها العامل الوعائي البطاني للنمو VEGFR وتلك التي تنشط نمو خلاياه كعامل النمو المحول فئة ألفا TGF-a وغيره مثل PDGF-B الذين يوفرون له التغذية والأكسجين ويصححون أي خلل استقلابي في خلاياه ففي حال فقدان بيروتين VHL المثبط لتلك البروتينات التي تلعب دوراً أساسياً في نمو وانتشار السرطان فإنها تتكاثر وتخلق محيطاً مناسباً للخلايا السرطانية للنمو المتضاعف والانتقال بدون رادع حتى في غياب حالة نقص التأكسج رغم أن بروتين VHL يرتبط عادة بالعوامل المنشطة للانتساخ والتي تظهر عادة في حالات نقص التأكسج والمسؤولة بنسبة عالية على تسبب السرطان والتي تدعى العوامل المحرضة نتيجة نقص التأكسج HIF في فيئتيها الأولى والثانية من نوع ألفا والتي قد تلعب الدور الأساسي في إمراض هذا السرطان في معظم حالاته والتي يصوب نحوها الآن العديد من السبل العلاجية


بطريقة أسهل
وبغية شرح تلك الآلية بطريقة أسهل كي يمكن للقارئ العزيز أن يفهمها لنتصور جين وبروتين VHL كحارس يمنع نمو وتكاثر وانتقال الخلايا السرطانية عبر أوعية خاصة بها تنتجها بواسطة عوامل للنمو مثل VEGFR وPDGF-B وTFG-Beta والتي توفر لها الغذاء والأكسجين وسبل التنقل للنمو والانتشار. ففي حال فقدان VHL الكابت كما يحصل في جميع حالات سرطان الكلية الوراثي ذات الخلايا الصافية وبنسبة حوالي 60% منه فئته غير الوراثية فإن جميع عوامل النمو وخصوصاً تلك التي تعود إلى نقص التأكسج HIF تتراكم في نواة والهيولي الخلوي للخلايا السرطانية فتحثها على التكاثر بدون أي انضباط أو رادع فتسبب تناميها بطريقة عشوائية وقد أظهرت عدة دراسات حديثة أيضاً ترابط الفئات الأخرى من أورام الكلية الخبيثة الوراثية وغير الوراثية بآفات أخرى لجينات متعددة مثل MET الموجود في كروموزوم (7)V وBHD الذين يلعبون دوراً أساسياً في حدوث تلك الأورام ونموها

والجدير بالذكر أن فقدان جين VHL الكابت والفعال في كبح نمو سرطان الكلية ذات الخلايا الصافية CLEAR CELL RENAL CARCINOMA الأكثر شيوعاً كما ذكرناه سابقاً قد يسبب أيضاً آفات أخرى في الجسم كالوعائوم الدموي الارمومي في الدماغ وشبكة العين وورم القوائم في الكظر وتكييس البنكرياس

فماذا يعني كل هذا بالنسبة إلى معالجة تلك الأورام الكلوية الخبيثة وهل تفهمنا الحاضر لتلك التغييرات الجزئية يساهم على إنجاح تلك الوسائل العلاجية غير الجراحية في حال انتقال السرطان وانتشاره إلى أعضاء أخرى في الجسم أم أنها لا تزال نظريات طبية لا قيمة علاجية لها؟ إن الجواب الثابت لتلك الأسئلة هو لا شك إيجابي من حيث إن اكتشاف تلك العوامل التي تساعد على حدوث ونمو السرطان قد أتاح الفرصة إلى إنتاج عقاقير جديدة أثبتت فعاليتها، ولو بطريقة محدودة، في معالجة هذا الورم الشديد الخبث والذي يفتك بالألوف من المرضى رجالاً ونساء وحتى أطفالاً في جميع أنحاء العالم فكما شرحناه آنفاً فإن فقدان جين وبروتين VHL يساعد على فرط نشاط عامل HIF المسؤول عادة على تنظيم تأكسج الخلايا الطبيعية والذي في غياب جين VHL ينشط ويحث عوامل النمو مثل VEGF وPDGF من فئة بيتا وTGF من فئة ألفا إلى تنمية الخلايا السرطانية ومساعدها على إنتاج أوعيتها الخاصة بها كما شرحناه سابقاً فإذا ما استطعنا على إنتاج عقاقير تعوق تلك الآلية فيمكننا عندئذ حصر السرطان ومنعه من التكاثر وخصوصاً التقدم والانتقال وقد أنتجت فعلاً بعض تلك العقاقير أبرزها بيفاسيزوماب Bevacizumab المكون من ضد وحيد النسيلة لعامل VEGFR الذي يساعد على تكوين أوعية السرطان الخاصة بها والذي برهن عن فعاليته في حالات السرطان النقيلي بالنسبة إلى تمديد مدة بقاء المرضى على قيد الحياة بدون تقدم المرض بعون الله عز وجل، في حوالي 10% من تلك الحالات. وأما العقاقير الأخرى التي كنا قد ناقشنا نتائجها الأولية منذ بضعة أشهر في جريدة الرياض الغراء فهي السونيتينيب Sunitinib وصورافينيب Sorafenib التي تثبط مستقبلات عوامل النمو VEGFR فئة C وPDGF فئة بيتا التي تنتمي إلى عائلة كيناز التيروزين Tyrosine Kinase التي تلعب دوراً بارزاً في تنمية الخلايا السرطانية وتنقلها عبر شراينها الخاصة بها وفي دراسة حديثة ضمت 903مرضى مصابين بسرطان الكلية الانتقالي المقاوم للمعالجلات التقليدية تمت تحت قيادة الدكتور Escudier في 117مركزا طبيا في 19دولة عولج 451منهم بعقار Sorafenib (صورافينيب) و 452بالحبوب الكاذبة وتوبعوا لمدة حوالي سنة ونصف اظهرت نتائجها أن مدة البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض كان حوالي 5.5أشهر لعقار الصورافينيب و 2.8شهر للحبوب الكاذبة مع تدني نسبة الوفاة بسبب السرطان ولو أنها لم تتعدَ المعنى الاحصائي لصالح هذا العقار، مع معدل البقاء على قيد الحياة، بإذن الله عز وجل حوالي 19شهراً لعقار الصورافينيب وحوالي 16شهراً للحبوب الكاذبة وكانت الاستجابة الجزئية حوالي 10% لهذا العقار و2% للحبوب الكاذبة واستقرار السرطان بدون تقدم بنسبة 74% للعقار و53% للحبوب الكاذبة مع تقدم المرض بمعدل 9% و30% على التوالي لكل منهما ومع حصول استجابة تامة لعقار الصورافينيب في حالة واحدة بدون حصوله في أية حالة من الحبوب الكاذبة وقد امتدت المدة قبل الحصول على الاستجابة لعقار صورافينيب إلى حوالي 80يوماً مع استمرار مفعوله لمدة حوالي 182يوماً. وأما بالنسبة للأعراض الجانبية التي استدعت التوقف عن المعالجة كانت نسبتها 21% للعقار و6% للحبوب الكاذبة فضلاً عن أنها استوجبت تخفيض جرعة الدواء بنسبة 13% للصورافينيب و3% للحبوب الكاذبة. وكانت أبرزها الطفح الجلدي والأعراض الهضمية كالإسهال والغثيان وارتفاع الضغط الدموي ونادراً الذبحة القلبية 3% والنزيف الدموي 15% مع استعمال الصورافينيب مقارنة بأقل من 1% و8% للحبوب الكاذبة على التوالي ومقابل ذلك تم اختبار عالمي آخر على عقار سونيتينيب Sunitinib على 750مريضاً في عدة دول عالمية تحت قيادة الدكتور Motzer تمت مقارنته بعقار أنترفيرون ألفا الذي يستعمل في حالات سرطان البروستاتا النقيلي وبرهن عقار السونتينيب على تفوقه بالنسبة إلى البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض، بإذن الله عز وجل، بنسبة حوالي 11شهراً لهذا العقار وحوالي 5أشهر للانترفيرون مع استجابة إشعاعية للسرطان بمعدل 31% و6% على التوالي لكليهما فقد أكدت تلك الدراسات ولأول مرة فعالية هذين العقارين المتناولة من الفم ولو بطريقة محدودة وبنتائج متواضعة، ضد سرطان الكلية النقيلي ليس بتمديد مدة البقاء على قيد الحياة بدون تقدمه فحسب بل في تحسين الأعراض السريرية مثل الأوجاع مثلاً وزيادة معدل جودة حياة المرضى المصابين به ولو لم تبرهن حتى الآن أي تأثير بالنسبة إلى مدة البقاء على قيد الحياة الإجمالي بعون الله عز وجل. وهنالك عقاقير أخرى تصوب سهامها العلاجية على التغييرات الجينية والاستقلابية التي ذكرناها سابقاً وخصوصاً العامل الوعائي البطاني للنمو VEGFR المتواجد بنسبة 50% إلى 90في خلايا سرطان الكلية وعوامل أخرى للنمو مثل erb-B في فئاته الأربع التي تملك الكيناز التيروزين المنشط الأساسي لعوامل النمو والتي تحاول تلك العقاقير كبته وقد تمت اختبارات حديثة على عقار جديد من نفس العائلة يدعى لاباتينيب Lapatinib الذي برهن فعاليته أيضاً بكبحه EGF1 وERB2 المسؤولة عن نمو وتقدم السرطان ونجح بتمديد فترة البقاء على قيد الحياة، بدون تقدم الورم لمدة شهرين ناهيك أنه لم ينجح في تمديد مدة البقاء الإجمالي على قيد الحياة بعون الله عز وجل.

وفي هذا المجال أيضاً برزت معطيات جديدة ومثيرة حول آلية مختلفة لتنمية وانتشار السرطان الكلوي الوراثي المترابط مع تناذر التصلب المعجر Tuberous Sclerosis بواسطة تنشيط مسلك آخر داخل الخلايا السرطانية يدعى m TOR واستعمل عقار تمسيروليموس Temsirolimus لكبته ففي اختبار عالمي شمل 165مركزاً طبياً تحت قيادة الدكتور Atkins على المئات من المرضى المصابين بسرطان الكلية النقيلي عولجوا أما بهذا العقار وأما بعقار أنترفيرون أو بدمج العقارين معاً تبين تفوق التمسيروليموس على الأنترفيرون مع نجاحه بتمديد فترة البقاء على قيد الحياة لمدة 3.6أشهر بنسبة 49% إجمالياً ولمدة 1.8شهراً بالنسبة إلى البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض لدى 95% من هؤلاء المرضى. كما أن العقار الجديد اكسيتينيب Axitinib المشابه لعقار سونيتنيب ساعد أيضاً في الحصول على استجابة جزئية لهذا الورم النقيلي لدى 52مريضاً مصابين به وذلك بنسبة 46% مع استقرار المرض بمعدل حوالي 40% تقريباً خصوصاً أن هؤلاء المرضى لم يتجاوبوا للمعالجة التقليدية المناعية بالانترلوكين أو أنترفيرون مع حصول أعراض جانبية مثل الإسهال 8% وارتفاع الضغط الدموي 15% والتعب الجسدي 8% نتيجة استعماله.

وأما بالنسبة إلى المستقبل أننا لا نزال نفتقر إلى الدلائل الطبية حول أفضل معالجة لسرطان الكلية النقيلي كما أبرزه الدكتور بلمونت Bellmunt وفريقه في مقالة نشرت حديثاً في المجلة البريطانية العالمية لجراحة المسالك البولية والتناسلية بعد فشل العلاجات بعقاقير متنوعة مثل الثاليدوميد Thalidomide وليناليدوميد Lenalidomide وبيفاسيزوماب Bevacizumab وحتى السونيتنيب وصورافينيب المثبطة لعملية إنتاج الأوعية الخاصة بالسرطان Anti-angiogenic factoes. أن الاتجاه الحالي يميل حول دمج بعض تلك العقاقير معاً للحصول على أفضل النتائج ناهيك أن ذلك قد يزيد من نسبة الأعراض الجانبية الخطرة والتي قد تؤثر سلبياً على جودة حياة المريض

وبالخلاصة رغم ظهور بريق أمل جديد في معالجة سرطان الكلية النقيلي الذي يصيب الألوف من الأشخاص عالمياً ويفتك بالعديد منهم خصوصاً إذا ما فشل العلاج التقليدي المناعي بالأنترلوكين أو الانترفيرون مع تجاوب متواضع لهما بنسبة 5% إلى 20% مع معدل البقاء على قيد الحياة بإذن الله عز وجل، بنسبة حوالي 12شهراً بعد استعمالهما فإن النتائج الأولية للعقاقير التي تكبت عوامل النمو والتي ناقشناها آنفاً مشجعة ولكن من الواضح أن رغم نجاحها الأولي المعتدل في بعض تلك الحالات إلا أن هنالك العديد من الأسئلة حول طرق استعمالها ومدتها وجرعتها المثالية ودمجها معاً وشدة أعراضها الجانبية وتأثيرها على جودة الحياة التي يجب الإجابة عليها خصوصاً أنها لم تنجح في شفاء هؤلاء المرضى بعون الله عز وجل، بل ساهمت في تمديد بقائهم على قيد الحياة بدون تقدم الورم لفترات وجيزة مما يشدد على إجراء المزيد من الاختبارات العالمية حولها والامتناع عن استعمالها عشوائياً وخصوصاً أن تكاليفها باهظة ولكن بلا شك انها قد ساعدت على تخفيف الآلام المبرحة وحسنت الأعراض السريرية الأخرى عند العديد من المرضى ومنحتهم أملاً جديداً في احتمال القضاء على هذا السرطان إن شاء الله.[/align]



http://www.alriyadh.com/2007/02/11/article223966.html

[بـــو أحــمــد]

~المسيـــــر~
شكراً جزيلاً لكِ على نقل الخبرية

و بالتوفيق للجميع

[★ NiGhT AnGeL ★]

العفو اخي

يعطيك العافيه